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以“舉”成名——壯陽藥(VIAGRA) 的故事
性之久 / 2020-01-03

   壯陽藥(VIAGRA)1998年3月才上市,如今已經是一個人們耳熟能詳的藥物名字,它讓發明生産它的輝瑞制藥公司(Pfizer) 也聲名廣播遠揚。在哥倫比亞2003年推出的電影“Something’s Gotta Give” 中,當傑克·尼可爾森(Jack Nicholson)心髒病發作被送往醫院急救時,“李奧”醫生對護士和他一口氣說了三個大名鼎鼎的藥物的名字:阿斯匹林(Aspirin),利匹妥(Lipitor) 和壯陽藥(Viagra) 。壯陽藥(VIAGRA)是其中最“年輕”的藥物,風頭卻最健。

  風頭最健是因爲它專治男人的那個毛病。那個毛病在醫學上正式的名字叫勃起功能障礙(Erectile Dysfunction)或陽萎不舉(Impotence)。這毛病讓男人們惱火又覺得很沒面子,羞怒還難以啓齒傾訴。壯陽藥 (VIAGRA)是治療這一疾病的第一個口服的含小分子化合物活性成分的藥片。作爲一種口服片劑,它比以前的注射療法等操作更方便容易,不至于抹殺雲雨時的浪漫情調。而且,與注射療法尤其不同的是,即使服用了壯陽藥(VIAGRA),仍然需要性刺激來喚起陰莖的勃起,這使修飾過的勃起這個生理過程更接近于自然效果。壯陽藥對大約80%的患者有效,療效實在不差。在它剛上市的第一天之內,輝瑞的股票每股漲了8美元。剛上市的頭兩周,壯陽藥(VIAGRA)即占了市場股份的79%。這使它稱爲制藥史上新藥投放市場最成功的例子,以及藥物史上賣得最快的藥劑。

 

  和幾乎所有其它曆經坎坷的有名藥物一樣,以“舉”成名的壯陽藥(VIAGRA)的發現曆程也是一波三折。《現代藥物發現》(Modern Drug Discovery)1998年11月號登載了吉姆·克淩(Jim Kling)寫的關于輝瑞公司發現這個藥物的精彩故事,我用中文大致重述一下。

 

  克淩的故事:從高血壓到心絞痛到壯陽藥

 

  1986年,輝瑞在英國三明治(Sandwich, England) 的分公司意在發現一個治療高血壓(hypertension)的小分子化學藥物。當時研究心房鈉尿肽(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)的功能正熱。ANP能促使腎釋放鈉離子,增加尿液的流量和流速,是一種天然的利尿劑。ANP也能讓血管的平滑肌細胞放松,從而增加血液的流速和流量,降低血壓,所以一個能增加ANP活性的藥物很可能是一種很好的治療高血壓的方法。與其注射ANP分子或它的模擬物,科學家西蒙·克朋貝爾(Simon Campbell)和戴夫·羅伯特( Dave Robert) 提議可以用一個小分子藥物來調控ANP與它的受體結合産生的二級信號來增加ANP的活性。ANP與受體的結合能激活鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase,cGMPase) ,cGMPase催化鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP) 轉化成環鳥苷酸(cyclic guanosin monophosphate, cGMP) 。升高的cGMP的水平能將鈣離子衝出細胞或阻止它進入細胞從而減少細胞內自由的鈣離子的數目。鈣離子減少帶來的生理結果則依細胞的位置和功能而不同。在引起血液凝結的血小板中,結果是血小板失活。在腎中,結果是平滑肌細胞放松,釋放鈉離子。在血管中,血管肌放松,允許血管填充更多的血液,降低總體的血壓。cGMP水平的平衡還由另一類酶—磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)—調控。在細胞中,PDEs催化cGMP轉化成GMP,GMP再由另外的酶催化轉化成GTP。所以這樣形成一個循環:從GTP到?GMP,然後到GMP,然後再回到GTP。化學家尼克·特萊特(Nick Terrett) 受命尋找一種抑制PDE活性的分子持久液,阻止ANP激活後産生的cGMP分解從而提高它在細胞中的濃度,這樣腎髒和血管平滑肌細胞放松,血壓會降低,而這小分子化合物即會是一個很好的治療高血壓的藥物。

 

  但是這個推理有點過于簡化。當時發現PDE有5種不同的亞型(現在發現共9種),不是所有的PDE都對cGMP有作用。比如PDE4催化另一個二級信使cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 的分解。如果錯誤地抑制了PDE亞型,整個項目就會完完。即使能抑制正確的PDE亞型,如果沒有選擇性增硬助勃,就會引起太多的副作用。不同的PDE亞型存在于不同的組織中,所以特萊特領導的研究小組必須得找到一個定靶于腎髒中PDE的化合物。

 

  剛開始這個小組缺乏一個好的生物分析方法。一年後,生物學家弗蘭克·貝斯萊姆(Frank Burslem)從老鼠腎髒和兔子血小板中分離出了PDEs,並建立了一個可靠的酶抑制的分析方法。1988年,化學開始在這個研究項目中唱主角。特萊特等人合成發現了活性很強的PDE5抑制劑。這時,隨著生物學家們對PDE的各種亞型的了解越來越多,他們認識到PDE5並不存在于腎髒中而是主要存在于血管的肌肉細胞中,所以PDE5抑制劑可能會是一種血管舒張劑,而且,PDE5又存在于血小板中,所以這個抑制劑很可能也可以阻止血液凝塊的形成,這樣它也可能是一個抗血栓劑。2H2D持久液假如它能增加流向心髒肌肉的血液流量,這樣它可用來治療心絞痛

(angina pectoris)。各種類似的生物證據也支持將研究重心轉向心絞痛,他們不再認爲一個PDE5的抑制劑是提高ANP活性的抗高血壓劑。

 

  同時用來自兔子血小板的PDE3和PDE5的酶抑制分析測試,以及來自老鼠腎髒的PDE1的酶抑制分析測試,研究小組發現了一個化學分子只抑制PDE5,而不抑制PDE1和PDE3。1989年他們得到了一個代號爲UK-92,480的小分子化合物。在他們所合成的化合物中這個分子的選擇性不是最好的,但它各方面的綜合性質最好。

 

  于是研究進到臨床實驗階段。實驗開始後,看起來這個化合物整個是一個錯誤。第一期臨床實驗,在健康的志願者上測試這個化合物是否安全,它的表現很好;但是藥物動力學方面的測試,關于血壓,心率,前臂血流量,靜脈應變性和心輸出量變化的數據很讓人沮喪。幸運的是,感謝負責臨床研究的科學家麥克·阿倫(Michael Allen) 仔細敏銳的觀察:在早期的安全測試結果中,有志願者提到服用高劑量的藥後,偶爾感到消化不良,背部和腿疼痛,而且陰莖勃起。但是沒人能預測和肯定這導致陰莖勃起的副作用已經是一個重大發現。當時還不清楚這效果有多重要。但是科學家們想弄清楚爲什麽UK-92,480會有“舉”的作用。

 

  當時,NO(nitric oxide) 作爲信號分子的角色引起人們很多的研究興趣。NO是一個不穩定的氣態自由基,能作爲細胞間的信息使者,有廣泛的生理作用,包括血管舒張,抗血小板活性,調節神經傳導和對疾病的免疫抵抗日本藤素。輝瑞得知NO在陰莖勃起中也是一個至關重要的角色。NO和ANP一樣,通過cGMP激活二級信號。所以對不舉的男士而言,勃起功能障礙可能是因爲性刺激在陰莖神經中釋放的NO不夠,所以cGMP的水平不足以使陰莖血管肌肉放松,而這些肌肉控制用來給陰莖勃起小室充血的血管的收縮。當這些肌肉放松後,血管充分舒張,血液填充到那些勃起小室中,引起陰莖勃起。如果這種推理是正確的話,那麽抑制PDE5 將cGMP轉化成GMP,UK-92,480就能使陰莖中的?GMP水平增長直到血管肌肉放松,血流量增大,促成陰莖勃起。

 

  特萊特用了一個放水到浴盆的類比來解釋這個藥物的效果:NO好比水龍頭,cGMP好比水,PDE好比是一個開著的排水口。對正常人,性刺激將水龍頭打開,放水速度足以將浴盆迅速填滿,而開著的排水口排水的速度不足以將浴盆的水抽幹。對不舉的人,水龍頭沒有完全打開,但是,與其將水龍頭打開到更大,UK-92,480將排水口關閉,從而使浴盆填滿水。

 

  但是,在當時做心絞痛的臨床實驗時,所有這些機理都不清楚。根據當時的關于NO和陰莖勃起的科學文獻,阿倫和其他科學家認爲關于UK-92,480導致陰莖勃起的副作用值得仔細研究一下。

 

  這一決定再次證明在科學發現中時機是非常關鍵的。關于NO的生理功能的研究報告激發輝瑞進一步研究UK-92,480非同尋常的副作用;20世紀80年代的各種事件則奠立了開發口服的治療不舉的藥物這一時代背景德國必邦。二十年前,流行的觀點認爲不舉主要是心理方面的原因,這妨礙了大夫們對病狀和病理的研究,也妨礙了病人講訴他們的病情。

 

  在20世紀80年代早期,研究者們首次開發了一種叫做α-阻斷劑的注射療法,通過阻斷去甲腎上腺素和位于陰莖神經末梢的α受體間的相互作用來治療不舉。去甲腎上腺素在陰莖中的角色是迫使陰莖血管收縮,阻止勃起。

 

  注射小分子藥物來産生勃起起先受到非議,一位叫吉爾斯·伯倫德利(Giles Brindley)的精神病學家在某一年的美國泌尿學會會議上親自向同行們示範證明可以用一種藥物來促成勃起。醫生和研究者們馬上産生了興趣,很快,人們發現幾種生理情況下,比如心髒病和糖尿病能引起不舉。病人們開始希望他們的病狀能被治愈。一個治療不舉的藥物出現了:alprostadil,一種PDE1抑制劑,需要注射或以片劑插入尿道內。然而,且不考慮這藥物的療效,這兩種藥物的釋放方式都讓人望而生畏。到1991年,研究者們開始報導NO在陰莖勃起中的作用,正好讓阿倫和他在輝瑞的研究小組將UK-92,480始料未及的副作用與之聯系起來。

 

  輝瑞已經准備不再繼續開發心絞痛藥物的努力,從1992年到1994年,輝瑞都在評估對治療不舉的藥物的需求及藥物將來的銷售市場。看起來,市場會不錯。根據調查,超過40歲的男人,每20人中有1個人有不舉的苦惱。這個估計其實還很保守,也許因爲治療方案還太少,許多有不舉障礙的男人仍然不願意告訴大夫他們的問題。所以估計實際數目比調查所得數目高;僅僅在美國,估計有3千萬的受影響的男性患者。新的治療不舉的臨床實驗開始後,出來的結果馬上讓人精神一振美國黑金。在1994年5月的先期研究中,12個不舉的患者中有10個在僅服藥一次後就反應出改善的勃起功能,而12個服用安慰劑的人中只有2人反應有此效果。這個藥物的效果遠比注射的效果好得多,沒有一個醫生想象到一個藥片可以這麽有效。當病人蜂擁而來加入臨床實驗,對藥物將來可能的市場太小的恐懼也平息下來了。UK-92,480,壯陽藥,已經開始看起來好象是個贏家。

 

  和注射療法不同的是,壯陽藥在沒有性刺激時完全無效。cGMP不到NO出現不會産生,而且NO只在性刺激後出現。這對病人而言是一個好消息:當他們不想要勃起時他們當然甯可沒有勃起。但這對臨床實驗而言設立了一個挑戰:你怎麽測試一個需要性刺激來保證療效的藥物?1994年設計了第一系列臨床實驗的奧斯特羅(Osterloh)讓測試在家庭背景中進行,讓患者用寫日記的方式記錄勃起的效果,以及藥物對性欲望,性高潮和伴侶的滿意程度等的影響。在某些情況下,他讓伴侶也記下相似的日記來作爲備用結果。“幸運的是,管理方面的權威們也開始用這些意見調查表作爲療效的主要指標。”

 

  從1994年9月到1995年2月進行的第一系列的主要臨床實驗是雙盲實驗,有英國,法國,挪威和瑞典的共300個病人參與。回返的結果好得幾乎令人難以相信。在50毫克劑量下,使用壯陽藥的88%的病人報告了提高的勃起功能德國黑螞蟻,使用了安慰劑的病人只有39%的報告有此效果。使用壯陽藥的病人的勃起功能提高了,他們也更容易有高潮。他們一致報告他們的性生活的綜合水平得到了提高。甚至性欲望也提高了,到達了和那些作爲參照組的參與者們同樣的水平。

 

  在隨後的標記公開的225名患者參與的研究中,87%的病人認爲他們的勃起功能提高了,90%的病人希望繼續治療研究。在臨床實驗結束後,按照管理法規,要求將在臨床實驗中分發的所有的的藥片記錄下來,包括未用完的藥片,所以要求病人將未用的藥片上交。輝瑞的人卻聽病人說,“哦,我把它們衝到馬桶裏了。” 這絕對是一個收不回的藥。

 

  最後壯陽藥在1998年3月27日被FDA批准上市,第一個季度在美國市場即發出290萬個的處方。同時,壯陽藥的出現也推動了對它的需求,不舉的男人聽說它後,認識到不只是他們自己有這痛苦。而且必利勁,這不是緣自他們頭腦的問題,一個簡單易服的藥劑即可幫助他們。這個“兩易其衷”的藥物,最後使得輝瑞公司和世界上千百萬不舉的男人實際上都很高興。

​​​​​​​

  Coyotejoy的評注

 

  這是克淩在1998年年底寫的壯陽藥的發現過程:從可能治療高血壓到治療心絞痛,最後卻發現了一個治療不舉的藥物。從這個故事中我們可以看到在現代藥物開發過程中,對疾病的形成機理和藥物靶標的生化性質分析研究的重要性。實際上這部分研究是現代藥物開發漫長過程中的第一個“瓶頸”(bottleneck) 。在研究各種生理現象時,如何找到他們之間內在的邏輯關系,將各個事件聯系起來,確定哪些是因,哪些是果,如何改變一些過程和結果,所有這些都需要細致耐心的觀察與驗證。

 

  不舉實際上是一個很古老的問題。在遙遠的古代,人們求助于巫術,魔法或祈禱。後來,隨著觀察的累積,推理的産生,人們試圖從表觀上的相似透視本質上的相同。食用外形看起來象男人陰莖的果實,或者食用動物器官,尤其是體格巨大的動物的陰莖的療補法出現。這種“吃什麽補什麽”的邏輯雖然如今已經知道經不起推敲,但仍然有市場。有趣的是,根據來自加拿大和澳大利亞的研究者們的數據分析印度神油,自從1998年壯陽藥出現後,對用于傳統配方中的野生動物器官的需求遽然下降了,某些物種的貿易甚至下降了70%。比如,格陵蘭海豹的外生殖器是用來治療不舉的傳統藥物配方中很常用的一種,捕獵這種海豹是法律許可的;然而到1999年,每個器官的價格從100美元下跌到了15美元。壯陽藥比許多動物器官産品都便宜,效果更顯著,它的流行使人們放棄了對傳統藥方的迷信,間接地起到了保護野生動物的作用。

 

  到16世紀,醫生們觀察到在性交中血液流向陰莖。化學家們則根據觀察與經驗開始調制各種壯陽的草藥。又是幾百年後,由于醫學的發展,尤其由于分子生物學的發展,科學家們可以從分子水平上,鑒定分離出各個直接或間接與不舉症狀相關的蛋白分子,並且用一定的方法(比如小分子藥物) 來調節控制它(們)的行爲,從而改變它(們) 的生理表征。具體對壯陽藥而言,對ANP和PDE威而鋼等的功能研究奠立了開發壯陽藥的生物學基礎。關于NO生理功能的研究無疑也是至關重要的一環。1998年10月,三位美國科學家還因爲他們在NO調節血管功能方面的研究榮獲了該年度的諾貝爾生理學獎。但是,輝瑞的人說,NO的研究也只不過是開發壯陽藥過程中的一小部分有用信息而已。

 

  即使壯陽藥已經是一個相當成功的藥物,我們所未知的還是太多太多。比如壯陽藥的副作用。部分患者在服用壯陽藥後眼睛對光線敏感,或者眼前出現藍色幻影,很可能壯陽藥也影響某些對視覺形成有重要作用的酶。因爲PDE5在肺中也存在,大夫們也在試驗壯陽藥對一些肺動脈高壓患者的醫療作用。

 

  壯陽藥在上市後的第一年的銷售突破了10億美元。2003年的銷售額爲18.79億美元。因爲“不舉”潛在的市場(2002年的市場估計爲45億美元),其它一些公司也在開發各種PDE5抑制劑或其它機理的壯陽藥,躊躇滿志地要從牛氣烘烘的壯陽藥那裏分一杯羹。2003年有兩個得到了FDA許可上市必利吉。而且還有婦女那半邊天啦。陰蒂的生理結構與陰莖的生理結構有部分的相似性,所以壯陽藥類的藥物可能對她們也有作用,在這方面的臨床實驗研究仍然在進行中。

 

  與其它救死扶傷的藥物不同,壯陽藥是一種“生活方式”藥(life style drug),它涉及的是性這個人類生活中的重要主題。人類是唯一的不僅僅爲了傳宗接代而性交的動物,人們更多地從中尋找快樂與享受,尋找兩性關系的真谛。現在,除了不舉的男士服用壯陽藥,很多正常的男士也在需要時偶爾用之。當性成爲一個可以輕易操縱和發生的事,性所聯系的感情的質量是否也能提高和改善?同時,很多不舉的男士往往年逾40歲,壯陽藥使他們仿佛重新回到精力充沛的年輕小夥狀態。抗生素的出現和使用延長了人類的壽命,而壯陽藥則能使人類的性生活期增長。四十年前,避孕藥的出現對社會變革和女權運動産生了深重影響,壯陽藥,又會怎樣影響社會觀念和進程?

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